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里约21日冲金点,黑框警告|CFDA要求各药企修改维生素K1说明书!

2020-01-11 14:46:53   【浏览】1943

里约21日冲金点,黑框警告|CFDA要求各药企修改维生素K1说明书!

里约21日冲金点,作者 | 广州市妇女儿童医疗中心 儿科蜡笔小新

来源 | 医学界儿科频道

2017年9月27日,国家食品药品监督管理总局(简称cfda)发布“总局关于修订维生素k1注射液说明书的公告(2017年第115号)”,决定“对维生素k1注射液说明书增加【黑框警告】,并对【不良反应】、【注意事项】等项进行修订”,要求各维生素k1注射液生产企业应当对新增不良反应发生机制开展深入研究,采取有效措施做好使用和安全性问题的宣传培训,指导医师合理用药(链接http://www.sfda.gov.cn/ws01/cl1706/178012.html)。

此外,cfda要求各药企对维生素k1注射液说明书进行修改,限期备案!修改内容包括添加黑框警告,在【不良反应】项下增加全身性损害、呼吸系统损害和心血管损害等,对给药途径、速度等用法也进一步说明。

消息发布后,多方报道转载,但对于为何给维生素k1添加黑框警告及修改说明书?维生素k1为何容易引起不良反应?在临床上如何规避维生素k1的不良反应?如何合理应用维生素k1?并没有做出太多分析。本着提出问题,分析问题和解决问题的思路,故书此文,欢迎讨论商榷。

图一:cfda官网截图

cfda正式要求维生素k1添加黑框警告

在cfda公告附件《维生素k1注射液说明书修订要求》明确警告:维生素k1注射液可能引起严重药品不良反应,如过敏性休克,甚至死亡。给药期间应对患者密切观察,一旦出现过敏症状,应立即停药并进行对症治疗。

图二:维生素k1

其实,早在2011年12月26日cfda就通报称,“警惕维生素k1注射液的严重过敏反应”。通报指出,2004年1月1日至2011年5月31日,国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维生素k1注射液不良反应/事件报告8146例,其中严重病例893例。

严重不良反应/事件中,全身性损害占49.2%,主要表现为过敏性休克(328例)、过敏样反应、发热、寒战等;呼吸系统损害占26.5%,主要表现为呼吸困难、胸闷、呼吸急促、支气管痉挛等;心血管系统损害占12.92%,主要表现为低血压、心悸、心动过速等。其中过敏性休克328例,占严重病例报告的36.7%。

早在2016年11月8日,医学界儿科频道推文《警惕维生素k1的严重不良反应》,推文后引起儿科同行广泛讨论。有人认为,推文夸大了维生素k1的严重不良反应,而忽略维生素k1对新生儿晚发维生素k1缺乏所致颅内出血的预防作用。

其实,推文强调的是不应忽略维生素k1的严重不良反应,并不否定维生素k1在临床的重要作用。对于药物不良反应,我们既不能因噎废食,也不能掩耳盗铃、讳疾忌医。

cfda对注射用维生素k1的修订要求

在cfda公告附件《维生素k1注射液说明书修订要求》除了添加黑框警告外,还包括增加不良反应项目及注意事项内容。强调,如果静脉给药,给药速度不超过1 mg/min;同时,使用时,应注意避光。具体如下:

点击查看大图

维生素k1不良反应的危险因素

从国家药品不良反应监测中心的数据看,维生素k1的不良反应并不少见,甚至少数可发生严重不良反应。维生素k1注射液国外说明书有黑框警告,提示静脉注射和肌内注射曾有出现过包括死亡在内的严重不良反应;而国内的说明书仅在不良反应项下说明“偶见过敏反应,曾有快速静脉注射致死的报道”等字样。

近年来,国内外多篇文献都报道维生素k1的各种不良反应,这与cdfa的监测数据基本一致。

图三:维生素k1文献报道

根据报道,不良反应的发生与给药途径、给药速度及适应症等密切相关。

cfda病例报告分析显示,95.3%的严重不良反应/事件报告为静脉途径给药!有文献报道,维生素k1静脉给药的休克发生率是肌肉注射者的5倍以上。因此,给药途径的选择可能是导致不良反应的最重要原因之一。

我们知道,维生素k1的说明书推荐用法是肌内注射或皮下注射给药。而不良反应报告又多数由于静脉注射所致,那么为何医生更喜欢采用静脉注射而非说明书推荐的给药方式呢?

儿科蜡笔小新曾就此问题,专门请教一个新生儿科主任。答复是:新生儿肌肉很少,深部肌肉虽然是说明书的推荐用法,但是对于新生儿来说,深部肌肉注射容易产生硬结,甚至可引起局部红肿和继发感染等并发症。

此外,维生素k1常用于各种凝血功能异常的情况,深部肌肉注射容易引起出血、局部血肿。

事实上,从cfda的修订要求及药物说明书来看,静脉注射并不是完全错误的用法。维生素k1说明书写明,“用于重症患者静注时,给药速度每分钟不应超过1 mg”。也就是说,第一,静脉注射的可以用,但是推荐用于重症患者;第二,即使静脉注射,应该严格控制给药速度,不宜过快!

说明书推荐的肌肉注射在新生儿操作性比较差,容易导致局部血肿或感染等局部不良反应,而报道的不良反应又和静脉注射有关,临床医生显然是左右为难的,这或许也是许多临床医生选择静脉注射维生素k1的原因。那么,如果非得使用静脉注射,建议严格限制给药速度,不宜过快,更不推荐直接推注。

注射用维生素k1为何容易导致不良反应

关于维生素k1为何容易导致不良反应的问题,在去年在医学界儿科频道推文《警惕维生素k1的严重不良反应》一文中指出,主要包括以下三方面问题:

图四:维生素k1的化学结构

■ 助溶剂问题:维生素k1注射液的辅料中含有一种非离子型表面活性物质——吐温-80。据研究,吐温-80可引起rbl-2h3细胞脱落颗粒释放炎性介质,如:组胺、β-氨基己糖苷酶等,从而产生一系列的病理生理反应。有文献报道,吐温-80静脉制剂的过敏反应发生率高达5-40%。这可能是维生素k1偶可发生严重过敏反应的原因之一。

■ 维生素k1的免疫原性:其基本结构为甲萘醌,与血液中蛋白结合后有较强的免疫原性。维生素 k 1的这种免疫原性可刺激机体使淋巴细胞产生特异性抗体(ige),吸附于组织的肥大细胞和血液中的嗜碱性细胞,使机体处于致敏状态。

■ 超说明用药:cfda的病例报告分析显示,52.4%的严重不良反应/事件报告,维生素k1注射液用于呼吸道和消化道疾病,缓解气管、肠道、胆道平滑肌痉挛。

如何减少维生素k1的不良反应

图五:强调维生素k1的不良反应的同时,也不能否定其重要的临床作用

根据cfda的病例数据、说明书修改建议,并对文献报道进行归纳总结,笔者建议:

■ 推荐的用法:尽量选择肌内或皮下注射给药的方式,不推荐静脉给药;

■ 静脉给药:如果非采用静脉给药的话,注意严格按照说明书要求控制给药速度;

■ 避免超说明书用药:按照说明书所示的适应证和给药剂量进行治疗;

■ 维生素k1需密闭、遮光和防冻贮藏,防止因贮藏不当导致药品质量问题;

■ 维生素k1遇光快速分解,使用过程中应避光;

■ 应在有抢救设备的条件下使用含有吐温-80等助溶剂的维生素k1时,应密切观察患儿情况;

■ 虽然维生素k1有解痉作用,但由于作用较弱,疗效不肯定,建议不应用于解痉;

■ 严重肝功能损伤的患者慎用维生素k1注射液;

【参考文献】

[1]黄元, 王春婷, 田月洁. 维生素k1注射液不良反应146例文献分析.中国药物警戒,2012,(07)

[2]张志伟. 新生儿应用维生素k1的安全性分析.临床医药文献电子杂志,2015,(11)

[3]黄琳, 李泮海, 田月洁. 156例维生素k1注射液致严重不良反应分析.中国药房,2011,(32)

[4]马礼媛, 匡丽清, 王静, 等. 从维生素k1注射液不良反应/事件分析与其工艺助溶剂吐温的相关性.药学与临床研究,2014,(02)

[5]孟新芳, 曹永孝, 刘海静. 对维生素k1注射液不良反应的思考.医学争鸣,2012,(06)

[6]赵雨晴, 屈卫周, 崔凤云. 维生素k1注射液的不良反应/事件报告分析.临床医学,2013,(02)

[7] 任丹阳,李仁秋,孙建明.维生素k1注射液致儿童严重不良反应2例分析.医学信息,2016,29(15):367-368


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